الأكتيفين: عامل النمو والسيتوكين متعدد الأدوار؛ من محفز إفراز (FSH) في الغدة النخامية إلى منظم التمايز الخلوي والاستجابة للالتهاب

ما هو الأكتيفين؟

الأكتيفين (Activin) هو بروتين سكري متعدد الوظائف ينتمي إلى عائلة عامل النمو المحول بيتا (TGF-β Superfamily)، ويُعرف بتأثيره المنشط في الأنظمة البيولوجية، خاصة في المحور النخامي التناسلي، حيث يعمل على تحفيز إفراز وتخليق الهرمون المنشط للحويصلة ($\text{FSH}$) من الغدة النخامية، في تعارض مباشر مع هرمون الإنـهيـبين. يتكون الأكتيفين في الغالب من وحدات بيتا متشابهة (كـ Activin A βAβA)، ويُنتج في مجموعة واسعة من الأنسجة تتجاوز الغدد التناسلية لتشمل المشيمة، الجلد، والدماغ. وتلعب هذه الجزيئات أدواراً حاسمة وواسعة النطاق تشمل التطور الجنيني، تكوين الأنسجة، تنظيم المناعة والالتهاب، إصلاح الجروح، والتحكم في تمايز الخلايا الجذعية، مما يجعله جزيئاً محورياً يتم تنظيمه بدقة بواسطة جزيئات مضادة مثل الفوليستاتين.

1. التعريف والتركيب الجزيئي (Definition and Molecular Structure):

الأكتيفين هو بروتين سكري ينتمي إلى عائلة عامل النمو المحول بيتا ($\text{TGF-}\beta$ Superfamily)، والتي تضم أيضًا الإنـهيـبين وعوامل نمو أخرى. يُعرف الأكتيفين في البداية بدوره المعاكس للإنـهيـبين في تنظيم الهرمونات التناسلية، ولذا سُمي "أكتيفين" (أي المُنشِّط).

التركيب (Composition):

الأكتيفين هو جزيء ثنائي الأبعاد (Dimer) يتكون من وحدتين فرعيتين Beta متماثلتين أو متشابهتين، وترتبطان ببعضهما البعض برابطة ثاني كبريتيد. تختلف أنواع الأكتيفين بناءً على تكوين الوحدات الفرعية Beta:

• $\text{Activin A}$ (أكتيفين أ): يتكون من وحدتي Beta A (βAβA). يُعتبر الشكل الأكثر دراسة والأهمية الفسيولوجية.
• $\text{Activin B}$ (أكتيفين ب): يتكون من وحدتي Beta B (βBβB).
• $\text{Activin AB}$ (أكتيفين أ ب): يتكون من وحدة Beta A ووحدة Beta B (βAβB).

يتم تصنيع هذه الوحدات في البداية كـ بروتينات أولية (Pro-proteins) ويتم قصها لتصبح نشطة بيولوجيًا.

2. مواقع الإفراز الرئيسية ووظائف الأكتيفين:

يُعد الأكتيفين جزيء إشارة متعدد الوظائف، ويُنتج في مجموعة واسعة من الأنسجة والأعضاء، مما يمنحه أدوارًا بيولوجية متنوعة تتجاوز النظام التناسلي:

أ. في الجهاز التناسلي (Reproductive System)

تتركز الأدوار التقليدية للأكتيفين في الغدد التناسلية والغدة النخامية، حيث يعمل على تحفيز الوظائف الإنجابية، وهو التأثير المعاكس لهرمون الإنـهيـبين:

• الغدد التناسلية (المبيض والخصية): يلعب الأكتيفين دورًا حيويًا في تنظيم تكوين الأمشاج (الخلايا الجنسية) وتكوين الستيرويدات.

1. في المبيض: يشارك في نمو الجُرَيبات ويعزز نضج البويضات، ويزيد من حساسية الخلايا الحبيبية للهرمون المنشط للحويصلة (FSH).
2. في الخصية: يعمل الأكتيفين على تعزيز عملية تكوين الحيوانات المنوية (Spermatogenesis) وتحفيز تكاثر خلايا سِرتولي.

• الغدة النخامية الأمامية: وظيفته الأساسية في هذا المحور هي تحفيز تخليق وإفراز الهرمون المنشط للحويصلة ($\text{FSH}$)، وهو هرمون رئيسي في تنظيم الدورة الشهرية وتكوين الحيوانات المنوية.
• المشيمة والأغشية الجنينية: يُنتج الأكتيفين في المشيمة لدعم الحمل الصحي وتنظيم نمو الجنين.

ب. الأدوار خارج الجهاز التناسلي (Extra-Reproductive Roles):

إلى جانب دوره الإنجابي، يعمل الأكتيفين كـ عامل نمو (Growth Factor) وسيتوكين (Cytokine) في العديد من أنظمة الجسم:

• التئام الجروح والجلد: يتم التعبير عن الأكتيفين بقوة في الجلد المُصاب. وتتمثل وظيفته هنا في تحفيز الخلايا الكيراتينية والخلايا السدوية، مما يعزز التئام الجروح ويشارك في تكوين الندبات (التليف).
• الدماغ والجهاز العصبي: يمتلك الأكتيفين وظيفة واقية للأعصاب (Neurotrophic)، ويشارك في إصلاح الأنسجة بعد إصابات الدماغ، كما يلعب دورًا في النمو العصبي.
• التطور والتمايز الخلوي: له دور أساسي في التطور الجنيني من خلال دفع الخلايا الجذعية متعددة القدرات نحو مسار الطبقة المتوسطة الداخلية (Mesoendodermal fate). كما ينظم التكوين التوليفي (Morphogenesis) للأعضاء المتفرعة مثل الرئة والبروستاتا والكلى.
• التمثيل الغذائي والالتهاب: يتواجد Activin A بكثرة في الأنسجة الدهنية لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة، حيث يشجع على تكاثر الخلايا السلفية للدهون ويزيد من السيتوكينات الالتهابية في البلاعم.

باختصار، يعمل الأكتيفين كـ جزيء تحفيزي (Activating Molecule) في معظم العمليات البيولوجية التي يشارك فيها، سواء كان ذلك تحفيز إفراز FSH، نمو الجُرَيبات، تكوين الحيوانات المنوية، أو استجابة الجسم للالتهاب وإصلاح الأنسجة.

3. الوظائف الفسيولوجية المحورية (Core Physiological Functions):

لـلأكتيفين وظيفتان أساسيتان ومتضادتان هما التنظيم الإنجابي والتحكم الخلوي العام:

أ. في المحور النخامي التناسلي (Reproductive Axis):

• تحفيز (Stimulation): يعزز الأكتيفين تخليق وإفراز الهرمون المنشط للحويصلة (FSH) من الخلايا الموجهة للغدد التناسلية (Gonadotropes) في الغدة النخامية الأمامية، وهو تأثير معاكس تمامًا لدور الإنـهيـبين.

ب. في المبيض (Ovary):

• نمو الحويصلات: يعمل الأكتيفين محليًا (باراكرين) على زيادة حساسية الخلايا الحبيبية (Granulosa cells) لتأثير الهرمون FSH، مما يعزز نضج البويضات وتطور الحويصلة.
• تكوين الستيرويدات: يزيد من نشاط إنزيمات الأروماتاز، مما يعزز إنتاج الإستروجين.

ج. في الخصية (Testis):

• تكوين الحيوانات المنوية: يعمل كمنظم ذاتي ومجاور (Autocrine/Paracrine) لتعزيز عملية تكوين الحيوانات المنوية (Spermatogenesis) وتكاثر خلايا سِرتولي (Sertoli cells).

د. خارج الجهاز التناسلي (Non-Reproductive Roles):

يُعرف الأكتيفين كـ عامل نمو وسيتوكين بفضل أدوار واسعة النطاق:

• التطور الجنيني والتمايز الخلوي: له دور أساسي في تحفيز تمايز الخلايا الجذعية نحو مسار الطبقة المتوسطة الداخلية (Mesoendodermal fate).
• الالتهاب والتليف: غالبًا ما يرتفع Activin A في حالات الالتهاب والتليف، حيث يلعب دورًا محفزًا لتكوين الأنسجة الندبية (Pro-fibrotic agent).
• الجهاز العصبي: يمتلك وظيفة واقية للأعصاب (Neurotrophic) ويشارك في إصلاح الأنسجة بعد إصابات الدماغ.
• التمثيل الغذائي: يلعب دورًا في تنظيم التمثيل الغذائي للدهون والجلوكوز.

4. مسار الإشارات والتنظيم (Signaling Pathway and Regulation):

آلية العمل (Mechanism of Action):

يعمل الأكتيفين من خلال ربطه بمستقبلات سطح الخلية، على غرار عائلة TGF-β بأكملها:

• يرتبط الأكتيفين (الرابط) بمستقبلات النوع الثاني ($\text{Type II}$).
• يؤدي هذا الارتباط إلى تجنيد وتنشيط مستقبلات النوع الأول ($\text{Type I}$).
• يُنشط مُركَّب المستقبلات سلسلة من الإشارات داخل الخلية، أبرزها نظام $\text{SMAD}$ (خاصة $\text{SMAD2}$ و $\text{SMAD3}$).
• تنتقل بروتينات SMAD النشطة إلى النواة لتنظيم التعبير الجيني لبروتينات معينة، مما يؤدي إلى الاستجابة الخلوية النهائية (مثل التكاثر أو التمايز).

التنظيم (Regulation):

يتم تنظيم نشاط الأكتيفين بعناية من خلال مضادات بيولوجية (Antagonists):

• الإنـهيـبين (Inhibin): يثبط الأكتيفين بشكل غير مباشر عن طريق التنافس على الارتباط بنفس مستقبلات النوع الثاني، مما يمنع تنشيط المسار.
• الفوليستاتين (Follistatin): وهو مثبط قوي مباشر، يرتبط الأكتيفين بقوة عالية، ويمنعه من الارتباط بمستقبلاته، وبالتالي يحيد وظيفته البيولوجية.

5. الأهمية السريرية والأمراض المرتبطة (Clinical Significance and Related Diseases):

إن تعدد أدوار الأكتيفين يجعله مرتبطًا بالعديد من الحالات المرضية:

• اضطرابات التكاثر الأنثوية: يُعد اختلال التوازن بين الأكتيفين والإنـهيـبين والفوليستاتين مرتبطًا باضطرابات مثل متلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS)، والإجهاض، وتأخر نمو الجنين.
• الشيخوخة الإنجابية للإناث: يتميز انقطاع الطمث بارتفاع في Activin A بالتزامن مع ارتفاع FSH.
• الأورام الخبيثة: ارتفاع Activin A لوحظ في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان المبيض والبروستاتا، حيث يمكن أن يعمل كعامل معزز للورم. في المقابل، قد يعمل Activin C كـ مثبط للورم في بعض السياقات.
• أمراض العظام: له دور في تنظيم تكوين العظام، وقد ترتبط الطفرات في مستقبلاته (مثل ACVR1) بمرض النمو العظمي المفرط مثل التعظم الليفي التدريجي (FOP)، حيث يتصرف الأكتيفين كمنشط قوي غير طبيعي لتكوين العظام.
• الالتهابات والأمراض الروماتيزمية: ارتبط ارتفاع الأكتيفين بتفاقم التهاب المفاصل الروماتويدي وأمراض أخرى تسبب التليف.