فولفيسترانت (Fulvestrant): مُحلِّل مستقبلات الإستروجين الانتقائي
Fulvestrant هو علاج هرموني أساسي في استراتيجيات مكافحة سرطان الثدي المتقدم، وقد غيّر طريقة التعامل مع الأورام المعتمدة على الهرمونات.
التصنيف والآلية الجزيئية (Mechanism of Action):
Fulvestrant هو أول دواء ينتمي إلى فئة فريدة من العلاجات الهرمونية تُسمى مُحللات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (Selective Estrogen Receptor Degraders - SERDs).
1. آلية العمل الفريدة:
على عكس مثبطات الأروماتاز (Aromatase Inhibitors) التي تقلل من إنتاج الإستروجين، أو مُعدِّلات مستقبلات الإستروجين الانتقائية (SERMs) مثل تاموكسيفين التي تمنع فقط ارتباط الإستروجين بالمستقبل، يعمل Fulvestrant بطريقتين رئيسيتين:
- الحجب التنافسي (Competitive Blockade): يرتبط مباشرة بمستقبلات الإستروجين (ER) في الخلايا السرطانية بتركيز عالٍ جدًا، مما يمنع الإستروجين من الارتباط والقيام بوظيفته.
- التخريب (Degradation): هذا هو الجانب الأهم. يغير Fulvestrant البنية ثلاثية الأبعاد للمستقبل (Conformationally changes the ER)، مما يؤدي إلى عدم استقراره. هذا التغيير يجعله هدفًا لآليات التحلل داخل الخلية (Degradation via the proteasome pathway)، ما يؤدي إلى خفض فعلي في عدد مستقبلات الإستروجين المتاحة داخل نواة الخلية السرطانية.
2. الفاعلية السريرية:
نتيجة لتخفيض عدد المستقبلات، يتم تحطيم مسار الإشارات الهرمونية (Hormonal Signaling Pathway) بشكل شبه كامل، مما يؤدي إلى توقف نمو الخلية السرطانية وموتها (Apoptosis) في الأورام الإيجابية لمستقبلات الهرمون (HR+).
الاستخدامات السريرية الرئيسية (Indications):
يُعتبر Fulvestrant خيارًا علاجيًا قياسيًا في المراحل المتقدمة من سرطان الثدي:
1. كعلاج أحادي (Monotherapy):
يُستخدم في علاج النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بسرطان الثدي المتقدم أو المنتشر (Metastatic):
- الذي حدث له تفاقم بعد تلقي علاج هرموني سابق مضاد للإستروجين (مثل تاموكسيفين أو مثبط أروماتاز).
2. كعلاج مُركَّب (Combination Therapy):
هذا هو الدور الأبرز والأكثر فعالية لـ Fulvestrant في السنوات الأخيرة:
- مع مثبطات CDK4/6 (مثل Palbociclib، Abemaciclib، Ribociclib): يُعتبر هذا المزيج حاليًا خط العلاج الأول أو الثاني المفضل لسرطان الثدي المتقدم HR+/HER2-. مثبطات CDK4/6 تزيد من تأثير Fulvestrant وتؤدي إلى استجابة أطول وأفضل للعلاج.
- مع مثبطات PI3K (مثل Alpelisib): يُستخدم هذا المزيج لعلاج الأورام التي تحمل طفرة في جين $PIK3CA$ والتي تطورت بعد علاج هرموني سابق.
طريقة الإعطاء والجرعة administering:
Fulvestrant يتميز بخصائص كيميائية تجعله صعب الامتصاص عن طريق الفم، لذا يتم إعطاؤه بطريقة مميزة:
- الشكل الصيدلاني: سائل زيتي يتم حقنه.
- طريقة الإعطاء: حقن عضلي عميق (Deep Intramuscular Injection)، عادةً في الأرداف.
- نظام الجرعات: الجرعة القياسية هي 500 ملغ.
- الجرعة التحميلية (Loading Doses): تُعطى في الأيام 1، 15، و 29.
- الجرعة الشهرية المستمرة: تُعطى بعد ذلك مرة واحدة شهريًا.
- الهدف من الحقن المتكرر في الشهر الأول هو الوصول السريع إلى مستوى ثابت وفعال من الدواء في مجرى الدم (Steady-state concentration).
ملامح السلامة والآثار الجانبية:
بشكل عام، يُعتبر Fulvestrant جيد التحمل، لكن الآثار الجانبية قد تشمل:
- الآثار الموضعية: الألم أو التورم أو الاحمرار في موقع الحقن العضلي.
- الآثار الجهازية الهرمونية: الهبات الساخنة والتعرق الليلي (وهي أعراض شائعة مرتبطة بالحرمان من الإستروجين).
- الآثار الجهازية العامة: الغثيان، والقيء، والصداع، وآلام المفاصل أو الظهر.
- التفاعلات الدوائية: يتم استقلاب Fulvestrant جزئيًا عن طريق إنزيم CYP3A4 في الكبد، لذا يجب توخي الحذر عند إعطائه مع مثبطات أو محفزات قوية لهذا الإنزيم.
الخلاصة السريرية:
Fulvestrant هو علاج مهم وفعال يوفر خيارًا قويًا للنساء المصابات بسرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبلات الهرمون، خاصةً في بيئة مقاومة العلاجات الهرمونية الأخرى. نجاحه في العلاجات المركبة، خصوصًا مع مثبطات CDK4/6، عزز مكانته كحجر زاوية في الطب الأورامي الحديث.